Glukagonin kaltaiset peptidi-1 (GLP-1) -reseptoriagonistit, kuten semaglutidi ja tirtsepatidi, auttavat ihmisiä laihtumaan erittäin tehokkaasti. Matkimalla GLP-1-nimisen hormonin toimintaa ja sitoutumalla solujen GLP-1-reseptoriin ja aktivoimalla ne vähentävät ruokahalua ja nälän tunnetta, hidastavat ruoan vapautumista mahasta ja lisäävät kylläisyys syömisen jälkeen.
Vaihtoehtoja kuitenkin tarvitaan, sanoo Elena Murcia, Murcian katolisen yliopiston (UCAM) rakennebioinformatiikan ja korkean suorituskyvyn laskennan tutkimusryhmästä (BIO-HPC) ja syömishäiriöiden tutkimusyksiköstä.
Vaikka nykyisten GLP{0}}-agonistien tehokkuus on osoitettu, niiden käyttöön liittyy joitain sivuvaikutuksia – ruoansulatuskanavan ongelmia, kuten pahoinvointia, oksentelua ja mielenterveyden muutoksia, kuten ahdistusta ja ärtyneisyyttä. Viimeaikaiset tiedot ovat myös vahvistaneet, että kun potilaat lopettavat hoidon, he laihtuivat takaisin.
Lisäksi useimmat GLP{0}}-agonistit ovat peptidejä – lyhyitä aminohappoketjuja, jotka mahaentsyymit voivat hajottaa – ja siksi ne tällä hetkellä todennäköisemmin annetaan ruiskeena kuin suun kautta.
Lääkkeillä, jotka eivät ole peptidejä, voi olla vähemmän sivuvaikutuksia ja niitä on helpompi antaa, m
ne voitaisiin antaa pillereinä injektioiden sijaan. Muut viimeaikaiset tutkimukset ovat tuoneet esiin kaksi lupaavaa ei-peptidiyhdistettä, TTOAD2:n ja orforglipronin.
Nämä ovat synteettisiä ja olimme kiinnostuneita löytämään luonnollisia vaihtoehtoja."
Elena Murcia, Murcian katolisen yliopiston rakennebioinformatiikan ja korkean suorituskyvyn laskennan tutkimusryhmästä (BIO-HPC) ja syömishäiriöiden tutkimusyksiköstä
Rouva Murcia ja kollegat käyttivät korkean suorituskyvyn tekoälytekniikoita tunnistaakseen peptidittömiä luonnollisia yhdisteitä, jotka aktivoivat GLP-1-reseptorin.
"Keskityimme kasviuutteisiin ja muihin luonnollisiin yhdisteisiin, koska niillä saattaa olla vähemmän sivuvaikutuksia", Murcia sanoo.
Virtuaalista seulontaa käytettiin yli 10,000 yhdisteen seulomiseen GLP-1-reseptoriin sitoutuneiden yhdisteiden tunnistamiseksi.
Seuraavaksi käytettiin muita tekoälyyn perustuvia menetelmiä sen selvittämiseksi, kuinka läheisesti nämä sidokset muistuttivat GLP-1-hormonin ja sen reseptorin välisiä sidoksia. 100 eniten sitoutunutta yhdistettä valittiin sitten visuaaliseen lisäanalyysiin sen määrittämiseksi, olivatko ne vuorovaikutuksessa reseptorin avaintähteiden – aminohappojen – kanssa.
Lopuksi laadittiin Venn-kaavio (matemaattinen kaavio, jossa käytetään päällekkäisiä ympyröitä) tunnistamaan yhdisteet, joilla on suurin potentiaali GLP{0}}R-agonisteina.
Tämä johti 65 yhdisteen suppeaan luetteloon, joista kaksi, "Yhdiste A" ja "Yhdiste B", sitoutuivat voimakkaasti avaintähteisiin samalla tavalla kuin TTOAD2 ja orforgliproni.
Yhdiste A ja yhdiste B ovat peräisin hyvin yleisistä kasveista, joiden uutteilla on aiemmin liitetty hyödyllisiä vaikutuksia ihmisen aineenvaihduntaan. Lisätiedot kasveista ja yhdisteistä pidetään luottamuksellisina, kunnes patentit on myönnetty. Toivotaan, että molemmat voitaisiin antaa pillerimuodossa. Kaksi yhdistettä ovat nyt laboratoriotesteissä.
Rouva Murcia sanoo: "Olemme varhaisessa vaiheessa kehittämässä uusia luonnollisista lähteistä peräisin olevia GLP{0}}-agonisteja. Jos tekoälyyn perustuvat laskelmamme vahvistavat in vitro ja sitten kliinisissä kokeissa, meillä on muita hoitovaihtoehtoja liikalihavuuden hallintaan. .
"Meidän kaltaisilla tietokonepohjaisilla tutkimuksilla on keskeisiä etuja, kuten kustannusten ja ajan aleneminen, suurten tietokokonaisuuksien nopea analysointi, joustavuus kokeiden suunnittelussa sekä kyky tunnistaa ja lieventää eettisiä ja turvallisuusriskejä ennen kokeiden suorittamista laboratoriossa.
"Näiden simulaatioiden avulla voimme myös hyödyntää tekoälyresursseja monimutkaisten ongelmien analysointiin ja siten tarjota arvokasta lähtökohtaa uusien lääkkeiden etsimiseen."